靶向表观遗传蛋白Tet2通路能够改善抑郁症状

抑郁症已经成为危害人类健康的重大精神疾病，给社会和家庭带来了沉重的负担，但抑郁症发生的确切机制尚不清楚。目前，表观遗传机制已被证明是抑郁发生、发展的重要机制之一。徐兴顺教授团队前期研究结果表明，DNA甲基氧化酶Tet2敲除会导致小鼠具有显著的抑郁样行为，损害小鼠海马神经发生和神经元可塑性，同时还影响小鼠社交偏好行为【1-3】。因此，Tet2被认为是研究抑郁发生表观遗传学机制的关键。但应激后Tet2的转录调控尚不清楚，因此本研究旨在揭示应激状态下Tet2的转录调控机制，为探索抑郁症的表观遗传机制提供新的理论支持。

近日，苏州大学徐兴顺教授及苗志刚老师共同通讯在Advanced Science杂志上在线发表题为Targeting Nr2e3 to Modulate Tet2 Expression: Therapeutic Potential for Depression Treatment的研究论文。该研究探讨了Nr2e3作为Tet2基因的转录调控因子，通过影响Tet2表达影响抑郁发生的具体机制。

为了证实Nr2e3对Tet2的调控作用，该研究首先通过构建Nr2e3 KO以及过表达细胞系研究对Tet2表达的影响；其次，通过双荧光素酶报告基因法检测Nr2e3对Tet2启动子转录活性的影响；再利用CHIP定量PCR检测Nr2e3与Tet2启动子区的结合位点。进一步研究发现，DHX30和LSD1能够协同Nr2e3调控Tet2的转录。

为了证实Nr2e3调控Tet2对抑郁相关表型的影响，该研究构建了海马脑区敲减Nr2e3小鼠，行为学检测发现该小鼠具有显著抑郁样行为。具体机制为：敲减Nr2e3使Tet2的表达降低，进而影响下游基因的5hmC修饰，使突触相关蛋白表达降低，树突棘减少，损害神经元的突触可塑性，导致抑郁发生。更有意义是，该团队通过筛选小分子化合物库，获得能够促进Nr2e3和Tet2表达的药物阿扎环醇；将其应用于CMS小鼠模型，可有效改善小鼠抑郁样行为。这为寻找抗抑郁治疗的新药提供了崭新的策略。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400726

参考文献

1. Cheng, Y., et al., Ten-Eleven Translocation Proteins Modulate the Response to Environmental Stress in Mice. Cell Reports, 2018. 25(11): p. 3194-3203 e4.

2. Zhang, Q., et al., Stress modulates Ahi1-dependent nuclear localization of ten-eleven translocation protein 2. Hum Mol Genet, 2021. 30(22): p. 2149-2160.

3. Xu, X., et al., Tet2 acts in the lateral habenula to regulate social preference in mice. Cell Reports, 2023. 42(7): p. 112695.