干扰素γ在1型自身免疫性多内分泌腺综合征中的作用

1型自身免疫性多内分泌腺综合征（APS-1），也称为自身免疫性多内分泌腺病、念珠菌病和外胚层营养不良（APECED），是一种常染色体隐性多器官综合征，由编码自身免疫调节剂的基因（autoimmune regulator，AIRE）的功能丧失变异引起。APS-1在儿童时期表现为慢性粘膜皮肤念珠菌病、肾上腺功能不全和甲状旁腺功能减退症的典型三联征，同时伴有许多其他内分泌和非内分泌疾病。尽管采取了支持治疗，死亡率仍可能超过30%。目前虽然在治疗某些组织特异性自身免疫表现方面取得了进展，但还没有针对APS-1多器官性质的治疗方法。AIRE驱动胸腺表达组织限制性抗原，从而促进自身反应性T细胞的负选择和中枢耐受性。在AIRE缺乏症中，自身反应性T细胞逃逸到周围，渗透到器官并导致自身免疫损伤。

近日，来自美国NIH National Institute of Allergy and Infectious Diseases的Michail S. Lionakis教授在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章The Role of Interferon-γ in Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1。本研究结果表明，由AIRE缺乏引起的APS-1的特征是过度的多器官干扰素γ介导反应。使用芦可替尼ruxolitinib对五名患者进行JAK抑制治疗，取得了令人欣喜的结果。

研究团队研究了APS-1是否可以归类为干扰素γ介导的疾病。首先评估了参与前瞻性自然史研究的APS-1患者，并评估了血液和组织中的其mRNA和蛋白质表达情况。研究结果表明APS-1患者的血液和所有受自身免疫影响的组织中的干扰素γ反应增强。随后研究团队使用Aire^{− /−} Ifng^−/−小鼠和用Janus激酶（JAK）抑制剂ruxolitinib治疗的Aire^−/−小鼠验证了干扰素γ的致病作用。Aire^−/−小鼠选择性地增加了T细胞产生的干扰素γ，并增强了多个器官中的干扰素γ、磷酸化信号转导和转录激活因子1（pSTAT1）和CXCL9信号。在Aire^−/−小鼠中，Ifng敲除或ruxolitinib诱导的JAK-STAT阻断使干扰素γ反应正常化，避免了器官中的T细胞浸润和损伤。由此，根据以上研究结果，研究团队使用ruxolitinib治疗了五名APS-1患者，并评估了临床、免疫学、组织学、转录和自身抗体反应。经ruxolitinib治疗五名APS-1患者促使T细胞产生的干扰素γ水平降低，由此干扰素γ和CXCL9水平正常化，脱发、口腔念珠菌病、指甲营养不良、胃炎、肠炎、关节炎、干燥综合征、荨麻疹和甲状腺炎得到缓解。此外，这些患者中未发现ruxolitinib的严重不良反应。

由此，本研究结果表明，由AIRE缺乏引起的APS-1的特征是过度的多器官干扰素γ介导反应。使用芦可替尼ruxolitinib对五名患者进行JAK抑制治疗，取得了令人欣喜的结果。这些观察结果为APS-1的机制和病理生理基础提供了新的见解，并揭示了治疗干预的重要靶点。（由美国国家过敏和传染病研究所等资助）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2312665