锌指蛋白转录因子促进存活性线粒体自噬维持肿瘤干细胞群的作用机制

肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs）是一种独特的肿瘤细胞亚群，目前已在结肠癌、肺癌、骨肉瘤等多种肿瘤组织中被发现【1】。与干细胞类似，肿瘤干细胞具有自我更新和分化能力。肿瘤干细胞与普通肿瘤细胞相比具有更强的肿瘤起始能力、上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）和转移潜能【2】。此外，临床肿瘤化疗和放疗通常是通过诱导增殖细胞的DNA损伤从而诱发细胞死亡，发挥其抗肿瘤的治疗效果，而肿瘤干细胞通常会脱离细胞周期并进入静息状态，因此，相对于普通肿瘤细胞，肿瘤干细胞具有更高的抵抗肿瘤治疗效果的能力【3】。研究证明，肿瘤干细胞与肿瘤患者预后差密切相关，是肿瘤起始、转移、复发、耐药的关键因素【4】。因此，靶向肿瘤干细胞并抑制其自我更新、促进其分化、诱发肿瘤干细胞池的衰竭被认为有望成为有效的抗肿瘤治疗策略。

然而，目前CSCs细胞种群维持的分子机制尚未阐明，有效诱发肿瘤干细胞库耗竭的方法手段尚未成熟。最近研究发现，线粒体、溶酶体和内质网等细胞器的状态与CSCs细胞种群维持密切相关，这些细胞器的损伤可诱发肿瘤干细胞池的衰竭，抑制肿瘤发生发展。因此，例如存活性线粒体自噬、溶酶体膜稳定性、内质网塑形等细胞器状态维护机制在维持肿瘤干细胞群中非常重要。然而，目前人们对其潜在分子作用机制还不是很清楚。

近日，重庆大学吴寿荣、江启慧和安徽医科大学黄灿研究团队合作在国际肿瘤学术期刊Oncogene上发表题为p52-ZER6/IGF1R axis maintains cancer stem cell population to promote cancer progression by enhancing pro-survival mitophagy的研究成果【5】。该研究发现锌指蛋白转录因子p52-ZER6剪切体通过存活性线粒体自噬途径维持肿瘤干细胞群的重要作用，研究揭示p52-ZER6/IGF1R信号轴诱发肿瘤干细胞池耗竭从而可以有效抑制肿瘤发生、复发以及治疗耐药性的治疗策略可能是一种新的抗肿瘤治疗策略，同时，该研究发现也为线粒体自噬的调控和肿瘤干细胞群的调控机制提供了新的见解。

p52-ZER6是锌指蛋白ZER6的具有两种不同氨基末端的亚型之一，自2002年被发现以来，有关ZER6及其两种亚型p52-ZER6和p71-ZER6的生物学功能的研究报道非常少。该研究通过转录组以及各种体内外实验研究，确定了胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）是p52-ZER6的靶基因。p52-ZER6通过正调控IGF1R的转录促进CSCs存活性线粒体自噬、增加线粒体自噬流、分解损伤线粒体维持线粒体质量和动态平衡，从而维持肿瘤干细胞群，最终促进肿瘤发生发展。此外，该研究还发现，ZER6的另一种亚型，p71-ZER6，并无法发挥促进肿瘤干细胞线粒体自噬的功能，其主要原因可能是由于p71-ZER6氨基末端的HUB1结构域阻碍了其促进IGF1R转录的功能。这些研究结果为肿瘤干细胞存活性线粒体自噬的调控途径和p52-ZER6剪切体致癌活性的分子机制提供了新的见解；同时，该研究也为靶向p52-ZER6/IGF1R信号轴诱发肿瘤干细胞池耗竭从而有效抑制肿瘤发生、复发、转移以及治疗耐药性的治疗策略可能是一种新的抗肿瘤治疗策略。

综上所述，该项研究工作发现了锌指蛋白转录因子p52-ZER6剪切体是IGF1R/线粒体自噬的新调控因子，揭示了锌指蛋白p52-ZER6剪切体通过线粒体自噬途径维持肿瘤干细胞群稳态中的重要调控功能（图1）。该研究发现为存活性线粒体自噬的调控机制和肿瘤干细胞群的维持机制提供了新的见解，也为靶向锌指蛋白p52-ZER6剪切体的抗肿瘤治疗提供了重要实验依据。

图1. 锌指蛋白p52-ZER6/IGF1R信号轴促进肿瘤干细胞群稳态维持的模式图【5】。

重庆大学博士毕业生李文芳为本文第一作者（现任职 新疆大学），重庆大学生物工程学院吴寿荣、江启慧（Vivi Kasim）教授和安徽医科大学基础医学院黄灿副教授为该论文共同通讯作者。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-024-03058-5