cGAS-STING通路阻碍缺血性卒中长期神经功能恢复的全新作用

缺血性脑卒中 (Ischemic stroke) 是一种严重的神经系统疾病，具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点，属于全球性公共卫生问题。我国是卒中终生风险最高、疾病负担最重的国家之一，年度住院支出超过400亿元人民币【1】。随着人口增长、老龄化加剧，以及高血压、高血糖、高血脂、环境颗粒物污染和高体重指数等风险因素的增加，我国卒中发病率正逐年上升。
目前，使用阿替普酶静脉溶栓是缺血性卒中临床治疗的主要药物干预措施，但其治疗时间窗口狭窄（仅为卒中发病后4.5-9小时【2】），并且存在溶栓禁忌症等问题，这使得溶栓治疗仅适用于少数卒中患者。因此，寻求新的治疗靶点，以期在更长的治疗时间窗口内有效干预卒中后的神经功能损伤、促进长期神经功能恢复，是当前缺血性卒中治疗亟需解决的重要问题。
cGAS-STING通路是负责识别胞质DNA免疫应答的主要信号通路，其在宿主抵御病原感染过程中不可或缺，但在病理条件下宿主自身的DNA同样可以被该通路识别。cGAS-STING通路的异常激活参与了系统性红斑狼疮等自身免疫/炎症性疾病，并且与阿尔茨海默症、渐冻症等多种神经炎症性/退行性疾病的发生发展密切相关【3-6】。近期基于小鼠卒中模型的研究发现，cGAS-STING通路在缺血性卒中急性期异常激活，引发过度炎症，加剧卒中早期损伤【7】。然而，cGAS-STING通路在卒中发生后长期神经功能恢复中的功能与作用机制仍然未知。
近日，同济大学附属肺科医院/重庆中国药科大学创新研究院胡海洋副研究员和中国药科大学王琛教授团队合作在Cell Press出版社医学期刊Med上在线发表了题为Blocking cGAS-STING pathway promotes post-stroke functional recovery in an extended treatment window via facilitating remyelination的研究论文。该研究使用短暂性大脑中动脉闭塞（transient middle cerebral artery occlusion, tMCAO）方法构建了广泛使用的局灶性脑缺血小鼠卒中模型，采用遗传学及药学研究方法结合行为学、电生理及单细胞测序实验，揭示了cGAS-STING通路激活通过抑制髓鞘再生阻碍缺血性卒中长期神经功能恢复的全新作用与潜在调控机制，为改善缺血性卒中长期神经功能恢复提供了新靶点与新思路。

基于tMCAO小鼠卒中模型，研究者发现cGAS-STING通路主要在吞噬细胞（microglia/macrophage）中长期激活。采用Sting敲除小鼠结合转录组学分析，研究者进一步发现卒中亚急性期参与髓鞘再生的关键基因（包括参与髓磷脂碎片清除、促髓鞘再生因子分泌及细胞外基质调节的相关基因）在抑制cGAS-STING通路激活后显著上调。体外实验证实，激活cGAS-STING通路显著抑制了吞噬细胞对髓磷脂（myelin）碎片的摄取和降解及脂质外排，从而阻碍了吞噬细胞对髓磷脂碎片的清除。此外，该通路在吞噬细胞中的激活也阻碍了少突胶质细胞的分化和成熟。cGAS-STING通路驱动的上述改变抑制卒中后的髓鞘再生，进而阻碍神经功能恢复。通过单细胞测序实验，研究者发现抑制cGAS-STING通路显著上调Apoe、Trem2、Abca1、Abcg1等与髓鞘再生相关的脂代谢基因，驱动吞噬细胞转变为类似于白质相关小胶质细胞（white matter-associated microglia, WAMs）的髓鞘保护型小胶质细胞表型。
基于研究团队前期开发的STING特异性小分子抑制剂SN-011【8】，研究者通过转棒实验、水迷宫实验、新物体识别等行为学实验结合电生理实验及转录组高通量测序，确证了卒中后使用STING小分子抑制剂SN-011干预cGAS-STING通路激活可以显著上调促髓鞘再生相关基因表达、增强吞噬细胞的髓鞘碎片清除功能、促进少突胶质细胞的分化和成熟、改善轴突结构完整性及缺血性卒中的长期神经功能恢复。值得注意的是，研究者发现缺血性卒中发作3天后给予STING抑制剂同样可以显著改善卒中后白质脑区结构和功能完整性及感觉运动和认知功能恢复，其效果与缺血性卒中造模复灌后立即干预cGAS-STING通路激活的效果相当。以上发现为在更长的治疗时间窗口内有效干预缺血性卒中后的神经功能损伤、促进长期神经功能恢复提供了新颖靶点。

综上所述，该研究揭示了抑制cGAS-STING通路在缺血性卒中的全新神经保护作用及潜在作用机制，为靶向长期神经功能恢复的新型卒中治疗药物研发提供了具有较长治疗时间窗口的新靶点与科学依据，该研究的实验结果也为使用STING小分子抑制剂SN-011改善卒中后长期神经功能恢复提供了重要的临床前研究数据。抑制cGAS-STING通路如何通过调控脂代谢相关基因塑造吞噬细胞的髓鞘保护型小胶质细胞表型有待进一步研究。值得一提的是，促进髓鞘再生是多种中枢神经系统疾病中极具前景的神经保护策略。因此，通过阻断cGAS-STING通路的潜在髓鞘再生治疗可能在一系列神经病理状况中具有广阔的潜力。
中国药科大学博士研究生穆妮热，硕士研究生程明星、仲梓维、胡佳盟、杨磊为本文共同第一作者，同济大学附属肺科医院/重庆中国药科大学创新研究院胡海洋副研究员、中国药科大学王琛教授、李晨辉博士为本文共同通讯作者。
原文链接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(24)00130-2