基因治疗用于严重镰状细胞病

镰状细胞病是一种常染色体隐性遗传病，由HBB（编码β-珠蛋白）的单点变异引起，导致血红蛋白S的产生。临床上，镰状细胞病的特点是反复出现血管闭塞危象、进行性血管病变和慢性溶血性贫血，导致终末器官损伤和过早死亡。目前镰状细胞病的治疗主要包括疾病修饰疗法，这些疗法可以减轻疾病的严重程度，但不能纠正根本原因。Exagamglogene autotemcel（exa-cel）是一种非病毒自体细胞疗法，旨在通过CRISPR-Cas9基因编辑在患者BCL11A的红细胞增强子区域重新激活胎儿血红蛋白的产生。BCL11A是一种转录因子，可抑制出生后的红细胞中胎儿血红蛋白的表达。胎儿血红蛋白水平升高与镰状细胞病和β-地中海贫血（另一种由HBB变异引起的疾病）的发病率和死亡率降低相关。患有镰状细胞病的人，他们继承了胎儿血红蛋白的遗传持久性并且其终生持续性高水平则很少或没有该疾病的症状。因此，exa-cel治疗可提高胎儿血红蛋白和总血红蛋白水平，从而可潜在消除镰状细胞病患者的血管闭塞危机。

近日，来自美国Sarah Cannon Research Institute的Haydar Frangoul教授携临床团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease。在本临床研究中发现exa-cel治疗消除了97%镰状细胞病患者的血管闭塞危象，持续时间长达12个月或更长时间。【同期刊近期类似的基因治疗案例：2024年5月6日，来自美国哈佛医学院的Eric A. Pierce教授携临床团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration。在这项小型I/II期临床研究中，EDIT-101治疗后的安全性和光感受器功能的改善支持进一步研究体内CRISPR-Cas9基因编辑，以治疗由CEP290的IVS26变体和其他遗传原因引起的遗传性视网膜变性。】

试验设计：这是一项在多个国家开展的为期2年的exa-cel（CLIMB SCD-121）III期、开放标签、单剂量研究。年龄在12至35岁之间、确诊为严重镰状细胞病且在筛查前2年内每年至少有两次血管闭塞发作病史的患者符合资格。在plerixafor动员HSPC后获得自体CD34⁺ HSPC，然后对获得细胞进行血浆分离。Exa-cel是使用CRISPR-Cas9由这些CD34+细胞制造的，其中gRNA分子选择性靶向BCL11A红细胞特异性增强子。在exa-cel输注前患者需接受单药白消安（Busulfan）的清髓处理4天。白消安输注完成后至少48小时但不超过7天，通过中心静脉导管静脉注射exa-cel。

临床终点：主要终点是至少连续12个月没有任何严重的血管闭塞危机。两个关键次要终点是至少连续12个月没有因严重血管闭塞危机住院，以及至少连续9个月没有严重血管闭塞危机。其他终点包括无严重血管闭塞危机的持续时间、总血红蛋白和胎儿血红蛋白浓度、具有胎儿血红蛋白的红细胞百分比等。安全性分析包括中性粒细胞和血小板植入、不良事件和死亡率的评估、临床实验室评估、生命体征的临床评估、心电图和体检等。

试验结果：本临床试验中共有44名患者接受了exa-cel治疗，中位随访时间为19.3个月（范围为0.8至48.1）。中性粒细胞和血小板植入了每位患者体内。在进行了充分随访以进行评估的30名患者中，29名患者至少连续12个月没有发生血管闭塞危象，所有30名患者至少连续12个月没有因血管闭塞危象住院。Exa-cel的安全性总体上与清髓性白消安预处理和自体HSPC移植的安全性一致，且没有发生癌症。

由此，本临床试验表明exa-cel治疗消除了97%镰状细胞病患者的血管闭塞危象，且持续时间长达12个月或更长时间。（CLIMB SCD-121；ClinicalTrials.gov编号为NCT03745287

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2309676