重启胚胎发育关键蛋白质稳态驱动BRAF/MAPK相关肿瘤发生的重要机制

细胞转化和肿瘤发生过程中常伴随胚胎发育因子的再度开启，导致上皮细胞失分化，获得干细胞样特征，然而相关因子是否受控于保守的发育调控机制未见报道。临床占比极高的，MAPK 通路激活相关肿瘤，特别是BRAFV600E驱动的肿瘤发生亦很大程度上依赖于上皮细胞的失分化行为，而过程中谱系分化事件实现重编程的分子机理及靶向策略是亟待探索的领域。
近日，天津医科大学的赵丽课题组联合南方科技大学的饶枫团队与广东省人民医院关海霞团队在Nature Communications 在线发表了题为：Proteostatic reactivation of the developmental transcription factor TBX3 drives BRAF/MAPK-mediated tumorigenesis的研究论文【1】。该研究阐释了BRAFV600E诱发癌症过程中重新启动谱系分化过程中重要的调控事件，即USP15通过去泛素化维持发育因子TBX3蛋白稳态，实现肿瘤细胞失分化的病理机制，用直接证据佐证了肿瘤发生很大程度上依赖胚胎发育调控程序重启，并引发上皮细胞失分化的理论。这是赵丽课题组继2022年报道TBX3响应MAPK通路活化，介导BRAFV600E驱动的甲状腺癌免疫逃逸【2】，2018年报道TBX3促进BRAFV600E阳性肿瘤细胞增殖【3】之后，在发育因子介导细胞分化/失分化/转化重编程研究领域再次取得重要成果。

甲状腺癌和恶性黑色素瘤BRAFV600E突变率分别达到50-60%和60-80%，为研究MAPK相关癌症提供了强有力的病理背景。临床采用BRAF/MARK抑制剂（MAPKi）治疗复发和难治型的甲状腺癌和黑色素瘤，而肿瘤细胞不可避免的发生耐药，联合靶向多重激酶活性，甚至代偿启动的酪氨酸激酶通路，效果亦差强人意，这样的情况下，定位MAPK 通路活化后重要的功能执行者，精准打击，或有望为此类癌症提供更特异的治疗策略。
发育转录因子TBX3介导BRAFV600E诱发肿瘤的多种病理功能，而其蛋白稳态调控一直是领域空白。在此研究中，作者首先通过免疫共沉淀结合质谱分析，生化实验分析和体外肿瘤表型验证，发现USP15是维持TBX3蛋白稳定的特异性去泛素化酶。进而依托一系列遗传动物模型，研究发现胚胎发育阶段，高活性的BRAF/MAPK通路上调USP15，稳定TBX3，指导器官发育并控制分化进程。出生后终端分化组织中，USP15和TBX3表达均伴随BRAF/MAPK活性的静息而进入低水平维持阶段。非常有意思的是，BRAFV600E诱发癌症过程中再度活化USP15-TBX3调控轴，因而敲除USP15或TBX3不仅显著抑制肿瘤进程，而且导致肿瘤细胞重新分化，表型与二者各自敲除导致的器官过度分化表型协同，以甲状腺为例，表现为受损的滤泡发生和显著升高的Tpo, Nis, Tg等分化分子。临床研究亦证明USP15和TBX3与BRAFV600E分子背景及肿瘤不良预后高度相关。因此，USP15维持的TBX3蛋白稳定代表了BRAF/MAPK通路激活指导的生理稳态和病理转化过程中关键的蛋白稳态调控机制。
本研究一方面解析了TBX3的蛋白稳态调控机制，一方面直接证明BRAF/MAPK激活导致细胞失分化转化过程中重新开启胚胎发育调控机制，并且为相关癌症的精准靶向解决耐药问题提供了可靠的新靶点分子（图1）。

图1. 生理发育和病理转化过程中BRAF/MAPK通路下游，USP15通过去泛素化维持TBX3的稳定表达

天津医科大学赵丽课题组的博士研究生张振磊，吴育凡，广东省人民医院内分泌科的付金蓉医师为本论文的共同第一作者，论文的其它作者包括南方科技大学的研究助理教授苏扬，天津市肿瘤医院，天津市总医院和天津市中心妇产医院的多位临床合作者。赵丽教授，饶枫教授，关海霞教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48173-9